发布日期: 2026-07-13 

2026年6月24日，美国食品及药品管理局（FDA）下属药物评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）联合发布修订版《药物和生物制品开发主方案指南》草案。该草案替代2023年12月的同名称旧版指南，在吸收公众意见基础上，新增了针对篮式试验的建议，并对随机化、对照选择、知情同意等内容进行了细化说明，旨在为采用主方案设计的临床试验提供更清晰的监管指引。

主方案设计的定义与类型

指南明确，主方案是指一个包含多个子研究的协议，各子研究可具有不同目标，并在整体研究框架下协调评估一种或多种药物在一种或多种疾病/适应症中的效果。主方案适用于三类典型试验：

伞式试验：在同一疾病或条件下同时评估多种药物；

篮式试验：用一种药物评估多种疾病、条件或疾病亚型；

平台试验：持续进行，允许药物动态加入或退出，可评估单一或多个疾病。

指南指出，平台试验可融合伞式与篮式特点，也可评估药物组合。

设计与分析关键考量

随机化：FDA建议采用共享对照组的随机化设计，并推荐将更多受试者分配至对照组（而非等比例分配），以提升检验效能。最优分配比例约为对照组:各药物组 = √k : 1（k为药物数）。

对照组：推荐使用同期合格对照（concurrently eligible controls），即与某药物同期入组、符合该药物入选标准但被随机分至对照组的受试者。非同期对照或不同期但不符合药物标准者不应纳入主要分析，以避免时间趋势带来的偏倚。仅在极少数罕见病或探索性试验中，经科学论证并与FDA提前沟通，方可考虑使用非同期对照数据。

知情同意：应在随机化前完成，避免分步同意（先随机后取得子研究同意），以防止选择偏倚。

盲法：双盲为最优。多药物共享对照时，可采用多模拟剂（multiple-dummy）实现完全盲法。若因给药途径或频次差异无法实现，可考虑部分盲法（知晓子研究但不知具体药物/安慰剂），但需评估偏倚风险，并采用敏感分析。

适应性设计：允许中期分析调整样本量、停止无效子研究等，但需注意保护盲态和试验完整性。

多药物或多适应症比较中的多重性：FDA一般不建议对同一主方案中不同药物与对照的比较进行强控制I类错误，因为各比较对应独立临床问题，预期I类错误总数与独立试验相同。但对于同一药物的多个剂量或剂型，则需控制家族错误率。

安全性：主方案数据可作为整体安全性数据库的一部分，但需与审评部门讨论具体收集策略。部分盲法下，针对特定安全性终点（如注射部位反应）应仅使用匹配安慰剂对照进行分析。

监管提交与审查考量

IND要求：每个主方案应在全新的IND下提交，而非并入现有IND。

预IND会议：建议申请B类会议讨论主方案设计及提交细节。

文件组织：需使用电子通用技术文档（eCTD）中的“研究标签文件”区分主方案和各子研究。

交叉引用：主方案IND应交叉引用各药物独立IND中的已有信息；各药物IND也可引用主方案IND的有限内容。交叉引用需提供授权声明。

方案更新：新增子研究或重大修改需至少提前30天提交修正案，并在提交前48小时通知FDA项目管理员。

安全报告：主方案申办方负责向FDA和研究者提交IND安全报告，并同时转发给各药物申办方；各药物申办方需审核并在其自身IND中提交相应报告。

沟通与数据共享

指南强调建立清晰的沟通计划，确保主方案申办方、各药物申办方与FDA之间的信息流畅。同时，需制定数据访问计划，防止因某一药物结果的提前披露而对仍在进行的其他药物子研究造成偏倚（如影响招募、依从性等）。数据监测委员会（DMC）在保护试验完整性和受试者安全方面至关重要。

适用范围与局限性

本指南主要针对旨在支持药品有效性实质性证据的随机化主方案试验，不适用于首次人体试验。肿瘤领域的申办方还应参考2022年发布的《肿瘤药物主方案高效临床试验设计策略》指南；细胞和基因治疗早期产品可参考2022年相关指南。

该草案目前处于公众征求意见阶段，意见征集期为发布后60天。